《京城81號2》劇情是根據朝內81號的真實故事改編，講述了凶宅屍嬰還魂鬼胎出世，百年之後宋騰與妻子入住此地後發現真相猙獰的面目。
民國末期，正逢亂世，京城軍閥譁變，少帥張騭生（張智霖飾）被逼迎娶大軍閥之女紀金翠（鍾欣潼飾），隨即府內怪事叢生，人心惶惶。不久後京城湧現大批屍嬰案，一切矛頭指向少帥原配夫人鈕夢鶴（梅婷飾），隨後鈕夢鶴離奇失蹤，一夜之間京城81號慘遭滅門，留下一座破敗鬼宅。
百年後，文物修復師宋騰在修復古宅過程中挖出大量嬰兒屍骨與詭異符咒，一樁樁血淋淋的舊事似乎要將所有人拉進深淵，前世今生的恩怨情仇都一一浮現，而地宮冤魂鬼門索命的故事也就此拉開。
1、京城81號是地處北京的一處歷史悠久的別墅，自從民國時期因某些原因荒廢后，一直到百年後文物修復師宋騰帶著施工隊對別墅進行修復工作，這座別墅才再一次進入人們的視野。這一天晚上，宋騰帶著施工隊連夜加班趕工，因此沒有時間陪伴作為醫生的妻子的賀菲。半夜時分，施工隊的挖掘機在別墅的花園內挖出一隻巨大的罈子。罈子由一層破舊的麻繩包裹著，挖掘機剛剛把罈子起出來到半空，包裹的麻繩忽然崩斷，罈子應聲而碎。
2、施工隊的人紛紛圍了上去，只見罈子碎片裡躺著七零八落的嬰兒屍骨，還有一張破舊的符咒貼在一個襁褓上，看上去是什麼真人鎮壓於此。好奇心重的工人上前看了看屍骨，忽然一陣風吹起捲走了符咒，工人聞到屍骨發出的惡臭，難受地捂著嘴往後退，突然毫無徵兆地嘔吐起來。眾人往地上看去，那工人竟然吐出一堆正在蠕動的蟲子。
3、工人們變得害怕起來，紛紛要求離開工地，工人告訴宋騰，老人說過這處別墅就是邪氣重，如果不請一個法師前來驅邪，那就不幹了。宋騰並不相信什麼邪氣，安慰大家工地都會挖出東西，不必在意。然而工人們膽子小，說什麼也不肯再繼續開工，逃也似地離開了工地。
4、宋騰只好聯絡工頭，試圖再找一批工人來接班，繼續完成文物修復的工作。工人們離開後，宋騰上前檢視嬰兒屍骨，在屍骨中找到了一枚精緻的玉佩，本著研究文物的心理，宋騰把玉佩收了起來。賀菲在醫院連夜搶救了一名因被醉酒司機撞成重傷的病危傷員後，來到兒童病房看望周思男。周思男告訴賀菲，病房裡還有一個小妹妹也病得很重，希望賀菲能夠盡力救治她。賀菲看了一圈也沒有看見什麼小妹妹，周思男突然拉起被子遮住了臉，這時病房的門突然開了，賀菲叮囑思男早點休息後，走出去帶上門準備換衣服下班。百年後，文物修復師宋騰在修復古宅過程中挖出大量嬰兒屍骨與詭異符咒，一樁樁血淋淋的舊事似乎要將所有人拉進深淵，前世今生的恩怨情仇都一一浮現，而地宮冤魂鬼門索命的故事也就此拉開。
1、劉傑輝（郭富城飾）榮升警隊一哥後，他的妻兒卻遭遇了歹徒綁架，對方要求警隊以李家俊（彭于晏飾）為交換。雖然費盡心機，但最終被對方得逞，李家俊逃跑，而劉傑輝也由於違反警隊規定擅自行動，遭遇香港司法機關質詢。劉傑輝一心要揪出綁架案的幕後黑手，而引咎辭職的前警務處行動副處長李文彬，受到已退休的前警務處長蔡元祺（張國柱飾）的蠱惑，在質詢過程中臨陣倒戈，引發了劉傑輝被彈劾的危機。
2、同時，立法會議員簡奧偉（周潤發飾），對李文彬的倒戈也充滿疑慮，派出自己的愛徒歐詠恩調查李文彬的行蹤，從而發現了李文彬與逃跑的李家俊以及蔡元祺有接觸。歐詠恩後來在跟蹤過程中被蔡元祺一夥發現，最終死於車禍。歐詠恩的死激怒了簡奧偉，使他也加入到了對李文彬的調查之中。簡奧偉透過歐詠恩留下的雲端檔案，獲得了李文彬跟李家俊、蔡元祺密會的照片。而劉傑輝也透過反間諜的方式，發現了警隊中李文彬的眼線，並順藤摸瓜找到了蔡元祺藏匿之前失蹤衝鋒車的地點，同時透過調查發現了蔡元祺控制香港警隊資訊系統的證據，並最終一舉破壞了蔡元祺的陰謀。而更深層次原因——律政司司長黎永廉想要競選香港特首，進而控制香港政府的政治陰謀，依然藏在水下未被揭開。