漢宣帝地節二年即公元前68，遣侍郎鄭吉屯田渠犁，與匈奴爭車師，有功，遷衛司馬，使護鄯善以西“南道”諸國。至神爵二年即公元前60，匈奴日逐王降漢，使鄭吉發兵迎之，“北道”亦通，遂以鄭吉為騎都尉，兼護車師以西“北道”諸國。因總領南北兩道，故號都護。都護之置始於此。
漢宣帝地節二年即公元前68，遣侍郎鄭吉屯田渠犁，與匈奴爭車師，有功，遷衛司馬，使護鄯善以西“南道”諸國。至神爵二年即公元前60，匈奴日逐王降漢，使鄭吉發兵迎之，“北道”亦通，遂以鄭吉為騎都尉，兼護車師以西“北道”諸國。因總領南北兩道，故號都護。都護之置始於此。
漢宣帝神爵二年(公元前60年)設西域都護府，名為烏壘城（前名輪臺國），是當時漢朝管理西域三十六國的政治、經濟、文化和軍事中心。
西域都護府是漢朝時期在西域（今新疆地區）設定的管轄機構。是漢代西域官階最高的官職。
“都護”是漢西域地方最高長官，“秩比二千石”，相當於內地的“郡都尉”。“郡都尉”是一郡首腦太守的副職，掌管軍事。西域因地位特殊，故設“都護”，實際上與郡級區劃相等。
其主要職責在於守境安土，協調西域各國間的矛盾和糾紛，制止外來勢力的侵擾，維護西域地方的社會秩序，確保絲綢之路的暢通。“都護”統管著大宛以東、烏孫以南的三十多個國家，各國“自譯長、域長、君、監、吏、大祿、百長、千長、都尉、且渠、當戶、將、相至侯王，皆佩漢印綬”，確認是漢的官員。
公元前60年。為了管理統一後的西域，西漢在烏壘城（今輪臺縣境內）建立西域都護府，正式在西域設官、駐軍、推行政令，開始行使國家主權，西域從此成為我國領土不可分割的一部分。
都護屬國西漢初年，西域共有36國，絕大多數分佈在天山以南塔里木盆地南北邊緣的綠洲上。這些國家多以城郭為中心，兼營農牧，有的還能自鑄兵器，只有少數國家逐水草而居，糧食仰賴鄰國供給。西域諸國語言不一，互不統屬，由於自然條件的限制和其他原因，每國的人口一般只有幾千人到兩三萬人，最少的僅有幾百人。從廣義上講，與今新疆相鄰的中亞諸國，以及西亞、南亞、地中海沿岸等地，有時也被稱為西域。
歷史意義西域都護府的設立，標誌著西域正式納入漢朝的版圖，中央政權在這裡開始行使主權。西漢政府在西域設立行政管理機構、任命官員，派兵駐守並屯田，統計當地戶口，推行漢朝的政令等等，都是國家行使主權的重要內容，它由此奠定此後歷代中央政權管理西域的基礎。