萬曆首輔是張居正。
張居正，字叔大，號太嶽，幼名張白圭，湖北江陵人，時人又稱張江陵。明朝中後期政治家、改革家，萬曆時期的內閣首輔，輔佐萬曆皇帝朱翊鈞開創了“萬曆新政”，史稱張居正改革。
嘉靖二十六年，23歲的張居正考中進士。隆慶元年任吏部左侍郎兼東閣大學士，後遷任內閣次輔，為吏部尚書、建極殿大學士。隆慶六年，萬曆皇帝登基後，因為李太后與司禮監太監馮保的支援，張居正代高拱為首輔。當時明神宗朱翊鈞年幼，一切軍政大事均由張居正主持裁決。張居正在任內閣首輔十年中，實行了一系列改革措施。財政上清仗田地，推行“一條鞭法”，總括賦、役，皆以銀繳，"太倉粟可支十年，周寺積金，至四百餘萬"。軍事上任用戚繼光、李成梁等名將鎮北邊，用凌雲翼、殷正茂等平定西南叛亂。吏治上實行綜核名實，採取“考成法”考核各級官吏，“雖萬里外，朝下而夕奉行”，政體為之肅然。
萬曆年間共經歷12任首輔，情況如下：
1、張居正隆慶六年六月任職，萬曆十年六月卒。
2、張四維萬曆十年六月任職，萬曆十一年四月丁憂離職。
3、申時行萬曆十一年四月任職，萬曆十九年九月致仕。
4、王家屏萬曆十九年九月任職，萬曆二十年三月致仕。
5、趙志皋萬曆二十年三月任職，萬曆二十一年正月降職。
6、王錫爵萬曆二十一年正月任職，萬曆二十二年五月致仕 。
7、趙志皋萬曆二十二年五月任職，萬曆二十九年九月卒。
8、沈一貫萬曆二十九年九月任職，萬曆三十四年七月致仕 。
9、朱賡萬曆三十四年七月任職，萬曆三十六年十一月卒 。
10、李廷機萬曆三十六年十一月任職，萬曆四十年九月致仕 。
11.葉向高萬曆四十年九月任職，萬曆四十二年八月致仕 。
12.方從哲萬曆四十二年八月任職，泰昌元年十二月致仕。
萬曆年間共經歷12任首輔，具體情況如下：
1、張居正，隆慶六年六月進，萬曆十年六月卒，1572年至1582年；
2、張四維，萬曆十年六月進，十一年四月卒，1582年至1583年；
3、丁憂，萬曆十一年四月進，十九年九月致仕，1583年至1591年 ；
4、王家屏，萬曆十九年九月進，二十年三月致仕，1591年至1592年；
5、趙志皋，萬曆二十年三月進，二十一年正月致士，1592年至1593年；
6、王錫爵，萬曆二十一年正月進，二十二年五月致仕，1593年至1594年；
7、趙志皋，萬曆二十二年五月進，二十九年九月卒，1594年至1601年；
8、沈一貫，萬曆二十九年九月進，三十四年七月致仕，1601年至1606年；
9、朱賡，萬曆三十四年七月進，三十六年十一月卒，1606年至1608年；
10、李廷機，萬曆三十六年十一月進，四十年九月致仕，1608年至1612年；
11、葉向高，萬曆四十年九月進，四十二年八月致仕，1612年至1614年；
12、方從哲，萬曆四十二年八月進，泰昌元年十二月致仕， 1614年至1620年。